Era todavía muy joven cuando se incorporó a la avanzada del Ejército Libertador que llegó a Moquegua bajo el mando del teniente coronel Guillermo Miller, en mayo de 1821. Poco después hizo su bautismo de fuego en el combate de Mirave, el 22 de mayo, debido a su destacada actuación, se le otorgó el grado de teniente de caballería.

Durante la Primera Expedición a Intermedios, actuó en las batallas de Torata y Moquegua (enero de 1823). Ascendido a capitán, concurrió a la Segunda Campaña de Intermedios en las filas del Regimiento Lanceros de la Guardia, a fines de 1823. Luego, bajo el mando del general José de La Mar, participó en la campaña libertadora de Bolívar y estuvo presente en las dos grandes batallas finales de la independencia: Junín y Ayacucho (1824. Luego acompañó al mariscal Antonio José de Sucre en la campaña del Alto Perú, participando en la toma de Potosí (1825). Concurrió enseguida al segundo sitio del Callao, hasta su culminación con la capitulación de Rodil, el 23 de enero de 1826.

Ascendido a teniente coronel, participó en la campaña contra los rebeldes iquichanos de Huanta que aún peleaban a favor del rey de España (1827). Luego, al frente del Primer Regimiento de Húsares de Junín, marchó al norte, tras el estallido de la guerra entre el Perú y la Gran Colombia (1828). Durante la batalla del Portete de Tarqui, librada el 27 de febrero de 1829, encabezó una carga de los húsares para contener el ataque del escuadrón Cedeño de la caballería grancolombiana, sosteniendo luego un duelo singular con el comandante venezolano José María Camacaro, a quien atravesó con su lanza. Este episodio memorable le ganó fama de intrépido.

Contrario a los planes federativos de Andrés de Santa Cruz, Domingo Nieto apoyó a Luis José de Orbegoso para evitar la fragmentación del país.

Ya con el grado de coronel, se le confió el mando de una brigada de caballería durante la campaña que en 1831 condujo el presidente Agustín Gamarra hacia la frontera con Bolivia, la misma que no desembocó en guerra, pues se optó por la solución diplomática. Al finalizar el periodo de gobierno de Gamarra y debiendo la Convención Nacional (asamblea legislativa) elegir un presidente provisorio, Nieto fue propuesto como candidato, compitiendo con Pedro Pablo Bermúdez y Luis José de Orbegoso; este último resultó electo. Nieto fue ascendido a General de Brigada el 6 de diciembre de 1833; tenía entonces 29 años.

Se hallaba en Arequipa cuando se produjo el pronunciamiento del general Bermúdez contra Orbegoso. Fiel a sus principios de la defensa de la autoridad legal, Nieto asumió la comandancia militar del departamento el 12 de enero de 1834 y organizó la resistencia. Enfrentó a las fuerzas rebeldes en Miraflores, el 2 de abril, y en Cangallo, el 5 de abril, acciones que le fueron desfavorables. Finalizada la guerra civil tras el Abrazo de Maquinhuayo, el 24 de abril, fue designado jefe político y militar de los departamentos del sur. Fue promovido a General de División, ascenso que rechazó, pues consideraba que era inadmisible que se dieran ascensos en medio de una guerra civil.

Pasó a Lima, donde fue nombrado Inspector General del Ejército, y como se encargó de debelar un motín efectuado en las Fortaleza del Real Felipe el 1 de enero de 1835. Pero allí estalló enseguida la rebelión del teniente coronel Felipe Santiago Salaverry, quien ordenó la prisión de Nieto. Desterrado a California a bordo de la goleta Peruviana, Nieto logró reducir a la tripulación merced a dos pistolas que le envió su esposa escondidas en un atado de ropa. Desembarcó en Huanchaco (norte peruano) y organizó una vez más la defensa de la legalidad. Pero no logró reunir muchas tropas y decidido aun así a enfrentarse a Salaverry, sus propios oficiales y soldados lo apresaron y lo entregaron a dicho caudillo. Salaverry le ofreció la jefatura del ejército e incluso la Presidencia, a cambio de ponerse a sus órdenes, pero Nieto se negó pues no podía servir a un gobierno ilegítimo. Salaverry lo desterró entonces a Chile.

Al enterarse de los arreglos entre el presidente boliviano Santa Cruz y el general Gamarra para invadir el Perú, Nieto regresó y se presentó en Arequipa ante el presidente Orbegoso poniéndose a su servicio (4 de agosto de 1835). Pero enterado del pacto de Orbegoso con Santa Cruz por el cual se autorizaba la invasión boliviana al Perú, no vaciló en condenar esta decisión y trató de convencer tanto a Orbegoso como a Santa Cruz para que se sometieran a las decisiones de un Congreso Nacional; estaba además, en contra de la división del Perú y de la federación con Bolivia. Su propuesta fue desoída, por lo que se embarcó nuevamente para Chile, muy decepcionado, viviendo un tiempo en Santiago y Valparaíso.

Vuelto a Lima en febrero de 1836, insistió en persuadir a Orbegoso para que se apartara de Santa Cruz, pero no lo logró. Nombrado ministro plenipotenciario en Ecuador, no alcanzó a desempeñarlo, y permaneció en el Perú como prefecto y comandante general del departamento de La Libertad.

Domingo Nieto (Presidente de la Suprema Junta de Gobierno del Perú).

Establecida la Confederación Perú-Boliviana encabezada por Santa Cruz, Nieto se mantuvo fiel a la autoridad legal de Orbegoso, quien en 1837 fue elegido presidente del Estado Nor-Peruano, creación geopolítica que junto con el Estado Sud-Peruano y Bolivia integraba dicha Confederación. Pese a ello, Nieto no se comprometió con el régimen confederado y se puso al servicio de la voluntad del pueblo. Finalmente, decidió alzarse contra Santa Cruz y proclamó la libertad del Estado Nor-Peruano, el 30 de julio de 1838. Orbegoso, indeciso al principio, terminó por plegarse a dicha causa. Al producirse el arribo de la expedición restauradora chileno-peruana, esta quiso aliarse con las fuerzas orbegosistas para luchar conjuntamente contra el ejército de Santa Cruz. Pero Orbegoso, Nieto y Vidalrechazaron tal alianza al ver en los chilenos una nueva amenaza contra la independencia nacional. Los restauradores avanzaron sobre Lima y pese a la oposición de Nieto (quien temía con razón la superioridad numérica del enemigo) se trabó el combate de Portada de Guías el 21 de agosto de 1838. Los orbegosistas fueron derrotados y Nieto se refugió en el Callao, hasta que de manera voluntaria partió a Guayaquil, optando así por el destierro. Fue borrado del escalafón el 25 de marzo de 1839, por lo que escribió una larga memoria para defender su conducta.

Decidió volver al Perú cuando Santa Cruz, ya derrotado y prófugo, se refugió en Ecuador. Se reincorporó al ejército el 7 de diciembrede 1841, en momentos en que el Perú afrontaba la invasión boliviana luego del desastre sufrido en Ingavi, donde murió el presidente Agustín Gamarra. Hecha la paz con los bolivianos, Nieto ofreció su apoyo a la autoridad constitucional representada por el general Juan Francisco de Vidal, en contra del pronunciamiento ilegal del general Juan Crisóstomo Torrico. Al frente de las fuerzas de Vidal, Nieto derrotó a Torrico en la batalla de Agua Santa, el 17 de octubre de 1842, por lo que fue ascendido a Gran Mariscal.

Bajo la presidencia de Vidal fue nombrado prefecto de Moquegua, asumiendo también el comando militar de los departamentos del sur. Al triunfar en Lima la revolución del general Manuel Ignacio de Vivanco, se negó a prestar juramento al nuevo gobierno, por considerarlo usurpador, y optó por dedicarse a las labores agrícolas en una hacienda cercana a Lima. Fue enviado al destierro, rumbo a Chile, pero interrumpió la travesía y desembarcó en Arica.

El 17 de mayo de 1843 inició en Tacna la revolución en defensa del orden constitucional, contando con la colaboración del general Manuel de Mendiburu. Luego se les sumó el valioso apoyo del general Ramón Castilla, que se había sublevado en Tarapacá. Todos ellos desconocieron la autoridad de Vivanco a favor de Justo Figuerola, el gobernante legítimo, y proclamaron la vigencia de la Constitución de 1839.

Nieto triunfó sobre las fuerzas vivanquistas en Pachía, cerca de Tacna, el 29 de agosto de 1843 y en San Antonio, cerca de Moquegua, el 28 de octubre del mismo año. Dominó todo el sur del Perú, con excepción de Arequipa, inquebrantable en su vivanquismo. En Tacna fue instalada una Suprema Junta de Gobierno Provisorio de los Departamentos Libres (3 de setiembre), cuya presidencia asumió Nieto, con el exclusivo propósito de restablecer el ejercicio pleno de la Constitución. Nieto se trasladó al Cuzco y se hallaba en plenas funciones cuando su enfermedad del hígado se le agravó y falleció repentinamente, el 17 de febrero de 1844. Tuvo sin embargo tiempo para redactar dos proclamas, una dirigida a la Nación y otra al Ejército. En su testamento pidió que se le amortajara con un hábito sagrado y que se le enterrara cerca de San Antonio, donde obtuviera una resonante victoria. Regaló además a Castilla dos de sus mejores caballos y confesó que moría pobre, dejando numerosas deudas, una viuda, varios hijos ya crecidos y uno por venir. Tenía apenas 40 años de edad y según el deán Valdivia, su amigo y confidente, corrió el rumor de que fue envenenado.